基因、污染、父親的年齡:尋找自閉症的成因

許多自閉症患者其實一直都在,只是他們的情況直到近期才被發現。

 

  近年的自閉症診斷越來越多,公眾都在探討這個日益嚴重的「流行病」。不過,討論已經變得溫和許多,因為許多自閉症患者其實一直都在,只是他們的情況直到近期才被發現。

 

  但原因是什麼?現在的觀點認為,自閉症不是單一成因,而是多種因素導致,大致分為遺傳與環境兩大類,他們以複雜的方式相互影響。這樣的複雜性牽涉到數百種基因變異,而發育中的人類大腦便沿著許多可能途徑,抵達了自閉症譜系的某個位置。

 

  這或許有助於解釋自閉症的真實面貌:自閉症的情況因人而異。

 

  臨床醫生認為,自閉症涉及溝通障礙與公式化的重複行為,並阻礙了患者建立正常關係。這種定義的軟界限(在什麼方面的溝通困難會變成溝通障礙?)表明,被診斷為自閉症的人與其他接近但從未完全跨過這條界限的人,兩者之間的差異非常模糊。

 

  被診斷為自閉症的人表現出的行為強度具有連續性,他們對口語的使用範圍從根本不會說話到超強的語言能力。他們可能對百葉窗的細節有著獨特愛好,或者對恐龍有著強烈但能被社會接受的迷戀。他們跟人類的許多行為一樣,每一種特徵都存在於一個光譜之中,當這些光譜混合在一個人身上時,便產生臨床醫生所說的自閉症。

 

  藉由找出與風險相關的基因並揭示其作用,研究自閉症的根源也為所有人類大腦的發展提供新的觀點。關於自閉症的成因,我們現在知道什麼,還不知道什麼?這些研究又告訴了我們怎麼樣的人類神經學?

 

  儘管是許多不同的東西交織在一起導致自閉症,但這種情況大部分具有可識別性。耶魯兒童研究中心臨床心理學家詹姆斯‧麥克派特蘭德(James McPartland)指出,臨床醫生在診斷自閉症真正想說的是,他們看到了一組可識別、定義寬泛的行為,他說:「所以確實,自閉症有一些真實的症狀,每個被診斷為自閉症的人都會表現出這些行為。」

 

  與此同時,巴黎精神病與神經科學中心的兒童精神病學家寶琳‧切斯特(Pauline Chaste)指出,每個自閉症患者在表現這些明顯特徵方面具有細微差異,使其具有高度的獨特性,他說:「我們描述了一種存在的特定行為——社交障礙與僵化類型。你可能多一些或少一些,但它絕對存在。」

 

  自閉症或多或少可以部分地追溯到特定的基因變異類型,其中一些變異本身產生很大的影響,而有一些變異的影響很小。還有一件事似乎是明確的:儘管自閉症真實存在,但正如麥克派特蘭德所言,「具體的一個自閉症基因」或「每種自閉症特徵都對應到一個基因」的可能性微乎其微。

 

  哈佛大學公共衛生學院的流行病學家埃莉斯‧羅賓森(Elise Robinson)指出,探討自閉症應該聚焦在基因組成的模式,以及它們所產生的結果。例如,同時患有自閉症和智力缺陷的人,往往比單獨患有自閉症的人具有影響程度更高的基因變異。

 

「具體的一個自閉症基因」或「每種自閉症特徵都對應到一個基因」的可能性微乎其微。

 

  尋找這些有影響的基因變異不僅是出於探索科學或藥物治療的目的,由於這些基因中的大多數直接影響了著人類的大腦發育與神經細胞的交流,深入瞭解它們如何導致自閉症,還能揭示大腦何運作的秘密。

 

  例如,自閉症的一個關鍵特徵是非典型的社會行為,比如,不去注意比如眼睛等「社交」臉部特徵。儘管注視別人的眼睛或許能從旁人身上得知什麼,但自閉症的研究表明,基因是這種本能的基礎。

 

  在2017年的一項研究中,作者表明同卵雙胞胎在看內含社交內容的影片(比如人臉)時的行為相似。當觀看同一段影片時,同卵雙胞胎在相同時間移動了眼睛,而且比異卵雙胞胎或無血緣關係的孩子注意相同事情的情況多很多。幾乎所有的同卵雙胞胎都具有這種傾向,表明這些行為有著堅實的遺傳因素。

 

  來自埃默里大學、馬庫斯自閉症中心和華盛頓大學的科學家發現,自閉症兒童注視人類臉部眼睛與嘴巴區域的傾向確實比較低。他們的結論是,雖然不是所有傾向於注視臉部特定部位的行為都來自遺傳,但大部分確實是遺傳。

 

  雙胞胎研究是評估基因決定某種特徵影響多寡的有力工具,這類研究表明,基因對自閉症的影響非常巨大。自閉症也容易發生在非雙胞胎家庭成員身上:如果孩子的哥哥或姐姐患有自閉症,那麼後面的孩子也有五分之一機率得到自閉症。

 

  加州大學洛杉磯分校自閉症研究和治療中心主任、神經學家丹尼爾‧格斯溫德(Daniel Geschwind)指出,整體而言,基因在導致自閉症的因素中占了70%至80%。相比之下,像憂鬱症只有大約50%的潛在遺傳因素。義大利技術研究院的神經學家與團隊負責人亞歷山卓‧戈齊(Alessandro Gozzi)更加看重基因的影響,他認為根據診斷界限的嚴格程度,雙胞胎之間的共同診斷機率高達95%。但他也說,不管精確數字為何,研究自閉症的科學家的共識是,基因確實是決定自閉症的強而有力因素。

 

  下一步——找到相關的特定基因——則是相當艱難的任務,但它也為深入瞭解大腦功能有所幫助。如今,候選的基因變異非常多,但有少數因其巨大的影響力而脫穎而出。切斯特以染色體易脆症(fragile X syndrome)和蕾特氏症(Rett syndrome)為例——兩者都具有遺傳條件(稱為綜合症是因為它們由一組特徵定義),與單個基因或染色體區域的變異有關,也跟自閉症密切相關。

 

  與染色體易脆症相關的基因位於X染色體上,其名「FMR1」雖然很容易被遺忘,但變異的影響卻不是。科學家對染色體易脆症成因的研究表明,該基因編碼的蛋白質「FMRP」作為RNA分子的細胞穿梭,對神經細胞之間的溝通與大腦中連結的可塑性具有至關重要的作用。然而,在染色體易脆症的患者體內,細胞並不會(或很少)產生這種蛋白質。染色體易脆症的FMR1變異是最常見的智力殘疾的遺傳原因,約1%至6%的自閉症病例與之相關。

 

  跟FMR1一樣,與蕾特氏症相關的基因變異也會影響大腦發育。一種被稱為MeCP2蛋白的基因,監督著許多與大腦相關的基因活動,使其關閉或打開。由於MeCP2蛋白具有這個關鍵作用,影響人體功能的變異可能導致廣泛的影響。由於研究得出的一些特徵與自閉症非常相似,以至於直到2013年以前,蕾特氏症一直被歸類為自閉症譜系障礙之一。

 

「我們已經很清楚,自閉症的成因不是非此即彼的問題。」

 

  還有其他的遺傳症候群也跟自閉症有關,但大多只涵蓋了少部分的自閉症患者,這就留下了很多需要解釋的地方。因此,如果從基因來看,其他的自閉症患者又是從哪裡來的呢?羅賓森指出,它們的基因不完全可分為兩類,一類是少數幾個影響較大的基因,另一類是許多影響較小的基因,她說:「在這方面,我們已經很清楚,這不是非此即彼的問題。」

 

  戈齊指出,事實上,影響較大的基因變異的不同組合與許多影響較低的基因變異可以解釋在自閉症群體所觀察到的差異性。他說,證據支持這樣一個範圍:從一些人的一些嚴重變異,到另一些人許多小變異的總量,還有一些人是兩種模式有所重疊。

 

  格斯溫德又增加了另一個複雜的地方:一個人所有基因變異所造成的細胞環境的作用,又被稱為背景效應。例如,某個人可能擁有一種高風險的變異,而它與跟自閉症沒有直接關連的其他基因的關係,將使變異增強或減弱,從而產生自閉症的嚴重程度。

 

  科學家所提到的環境因素對性格特質、疾病和失調的影響,指的是從空氣污染物到細胞內部的微小干擾,再到其他細胞發出的信號。尋找自閉症的成因通常還需要進行流行病學研究,以尋找群體中自閉症發病率與環境因素之間的相關性。

 

  然而,這些關聯不容易定位。在基因方面,如果一項研究涉及的樣本足夠多,即使是對自閉症影響微小的罕見基因差異,通常也能從一堆基因中挑出來。但對環境影響來說,如果它們的影響顯著但微小的話,情況就不是如此。在流行病學的研究中,你必須能夠探測到這個微弱的信號,並評估它在細胞、身體或外部環境中更大的背景影響之下的作用,而這些變化你可能甚至沒有察覺到,也可能完全不相關,卓克索大學流行病學家克莉斯汀‧萊爾(Kristen Lyall)說:「我們並不是生活在一個簡單且環境單一的世界裡。」

 

  即使建立了關聯,其基礎依然是數學問題。這確實是評估環境因素與自閉症等病症關聯性的第一步:當某個情況變嚴重時,另一件事也會跟著變嚴重嗎?但這兩者之間又不一定具有生物學上的關聯性。出於可行性的考量,對自閉症的環境因素的研究,傾向於聚焦在那些與大腦發育有重大影響的問題,羅賓森指出,例如極度早產與多種神經發育障礙有關——而自閉症就是其中之一。

 

  最終,研究慢慢累積將點點滴滴的因素串連,得出一個看似合理的因果關係。例如,空氣污染跟早產一樣與自閉症風險有關。最近的另一項研究發現,當石油和發電廠關閉時,該地區的早產率就會下降。因此,合理的一種假設是,由於空氣汙染導致極度早產,因此提高了自閉症的發病率。

 

  萊爾認為,產前暴露在與荷爾蒙分泌有關的環境污染物中,是自閉症風險的強烈候選因素。這些化學物質統稱為內分泌干擾物質,包括殺蟲劑,甚至重金屬,它們幾乎無處不在——存在於空氣、土地、水、食物和我們體內。

 

  例如,一些研究表明,暴露於空氣污染中的內分泌干擾物質「汞」會增加罹患自閉症的機率。但相關研究太少,數據也沒有決定性地顯示風險增加,萊爾坦承說:「但我認為由於這些化學物質缺乏監管,在環境中無處不在,以及它們對更廣泛的神經發育具有已知的負面影響,這是未來研究的重點領域。」

 

  科學家還對其他一些潛在的環境影響進行了生物學研究。戈齊指出,動物研究(主要是在老鼠身上)支持了人類的研究,將兒童的自閉症與產前母親因感染而變強的免疫反應連結。但他也強調,這些發現距離決定性的理論還很遙遠,因為大多數涉及人類的研究,都集中在嚴重到必須住院治療的感染。

 

遺傳和環境因素的匯聚與分化不僅反映了自閉症的多樣性,也反映了人類的多樣性。

 

  另一個發現的自閉症連結是父親的年齡:研究發現,自閉症風險隨父親的年齡而增加,通常從30歲或40歲開始,儘管不同研究的年齡範圍與增加幅度不盡相同。生產精子的細胞往往經年累月積累新的變異,因此精子中包含的序列變化也會傳遞給後代,但不會出現在父親自己的身體細胞之中。其中一些變異涉及與自閉症風險有關的區域或基因。

 

  出於道德原因,要明確地確定某些環境因素幾乎不可能。檢查血液或組織樣本的基因變異與自閉症有無關聯是一回事,而操縱因素觀察是否誘發自閉症又完全是另一回事。沒有人會刻意讓孕婦感染病毒,也沒有人會刻意讓一群男性延後當父親的時間,只是為了實驗這些因素如何影響自閉症發生的機率。

 

  科學家一直在尋找這些因素之間的相關性,然後尋找可行的衡量方法,比如基因活動的變化、在生命週期中發生的變異,以及在動物模型中的類自閉症行為研究。在研究這些關聯的過程中,他們經常會發現一些與自閉症無關的東西——這些發現能延伸到思覺失調症、衰老甚至人類演化的議題上。例如,自閉症與父親年齡較大的關聯性,促使科學家研究精子隨時間變化如何影響後代的大腦發育。

 

  萊爾特別強調,但有一種絕對不可能的因素:疫苗,她說:「這已經得到非常明確地證明,疫苗與自閉症沒有關聯性。」她指出,大量的大型流行病學研究已經得出了這個結論。

 

  在自閉症因果關係的研究領域中,每一項新發現似乎都開啟更多的可能性,有些通往自閉症,有些更廣泛地揭示了大腦、荷爾蒙、免疫系統、我們呼吸的空氣等因素如何對大腦的神經發育產生影響。遺傳和環境因素的匯聚與分化不僅反映了自閉症的多樣性,也反映了人類的多樣性。

 

 

原文出處:Knowable Magazine

 

 

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